엔테카비르 단일제(경구)

허가사항 변경대비표

구분	기 허가사항	변경사항
사용상의 주의사항	4. 이상반응 1) ~ 5) (생략) 6) 소아 피험자에서 임상 시험 경험 임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 실시되었기 때문에, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상 반응률은 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다. 2세에서 18세의 소아 환자에서 이 약의 안전성은 만성 HBV 감염이 있는 환자를 대상으로 진행 중인 두 개의 임상시험(2상 약동학 시험[AI463028]과 3상 임상시험[AI463189])에 근거한다. 이 임상시험은 이 약으로 중간 지속기간 60주 동안 치료 받은 173명의 HBeAg-양성 피험자에서의 경험을 반영한다. 이 약으로 치료받은 소아 피험자들에서 관찰된 이상 반응은 성인에서 이 약으로 수행한 임상시험에서 관찰된 이상반응과 일관성이 있었다. 소아 피험자의 1% 초과에서 보고된 약물 유해 반응은 복통, 발진, 맛이 안 좋음(poor palatability)(제품 맛 이상), 오심, 설사, 구토를 포함하였다. 7) (생략)	4. 이상반응 1) ~ 5) (생략) 6) 소아 피험자에서 임상 시험 경험 임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 실시되었기 때문에, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상 반응률은 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다. 2세에서 18세의 소아 환자에서 이 약의 안전성은 만성 HBV 감염이 있는 환자를 대상으로 진행 중인 두 개의 임상시험(2상 약동학 시험[AI463028]과 3상 임상시험[AI463189])에 근거한다. 이 임상시험은 이 약으로 중간 지속기간 99주 동안 치료 받은 195명의 HBeAg-양성 피험자에서의 경험을 반영한다. 이 약으로 치료받은 소아 피험자들에서 관찰된 이상 반응은 성인에서 이 약으로 수행한 임상시험에서 관찰된 이상반응과 일관성이 있었다. 소아 피험자의 1% 초과에서 보고된 약물 유해 반응은 복통, 발진, 맛이 안 좋음(poor palatability)(제품 맛 이상), 오심, 설사, 구토를 포함하였다. 7) (생략)
	7. 임부 및 수유부, 소아 및 청년, 노인환자 등에 대한 투여 1) ~ 2) (생략) 3) 소아 이 약은 HBeAg-양성의 만성 HBV에 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2세 이상의 소아 피험자를 대상으로 한 두 개의 임상시험에서 연구되었다. 뉴클레오시드 저해제 치료 경험 없고 라미부딘 치료받은 적 있는 HBeAg-양성의 만성 HBV 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2세 이상의 소아 피험자에서 0.015 mg/kg(최대 0.5 mg 1일 1회) 또는 0.03 mg/kg(최대 1 mg 1일 1회)로 각각 투여 받은 임상시험 AI463028에서 이 약의 노출이 연구 되었다. 무작위배정, 위약 대조 치료 시험인 임상시험 AI463189에서 치료 경험이 없는 소아 피험자에서 선택된 용량의 안전성과 유효성이 확인되었다(효능효과, 용법용량, 4. 이상반응의 6) 소아 피험자에서 임상시험 경험 참조). 이 약의 유효성과 안전성은 2세 미만의 환자에서는 확립되지 않았다. 이 연령 그룹에서는 HBV의 치료가 거의 요구되지 않으므로 이 연령 그룹에서 이 약의 사용은 연구되지 않았다. <신설> 4) ~ 5) (생략)	7. 임부 및 수유부, 소아 및 청년, 노인환자 등에 대한 투여 1) ~ 2) (생략) 3) 소아 이 약은 HBeAg-양성의 만성 HBV에 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2세 이상의 소아 피험자를 대상으로 한 두 개의 임상시험에서 연구되었다. 뉴클레오시드 저해제 치료 경험 없고 라미부딘 치료받은 적 있는 HBeAg-양성의 만성 HBV 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2세 이상의 소아 피험자에서 0.015 mg/kg(최대 0.5 mg 1일 1회) 또는 0.03 mg/kg(최대 1 mg 1일 1회)로 각각 투여 받은 임상시험 AI463028에서 이 약의 노출이 연구 되었다. 무작위배정, 위약 대조 치료 시험인 임상시험 AI463189에서 치료 경험이 없는 소아 피험자에서 선택된 용량의 안전성과 유효성이 확인되었다(효능효과, 용법용량, 4. 이상반응의 6) 소아 피험자에서 임상시험 경험 참조). 이 약의 유효성과 안전성은 2세 미만의 환자에서는 확립되지 않았다. 이 연령 그룹에서는 HBV의 치료가 거의 요구되지 않으므로 이 연령 그룹에서 이 약의 사용은 연구되지 않았다. 소아 내성 분석은 두 개의 진행 중인 임상시험(AI463028과 AI463189)에서 HBeAg 양성인 만성 B형간염 바이러스에 감염된 뉴클레오시드 치료를 받은 적이 없는 소아 환자로부터 얻은 자료를 기반으로 한다. 두 임상시험은 1년 시점에서 치료받고 관찰된 183명의 환자와 2년 시점에서 치료받고 관찰된 180명의 환자에서의 내성 자료를 제공한다. 96주 동안 바이러스 돌파현상(virologic breakthrough)이 있었거나 48주나 96주에서 HBV DNA가 ≥50 IU/mL이었던 평가 가능한 검체를 지닌 모든 환자에 대해 유전자형 평가를 실시했다. 2년 시점에서 2명의 환자에게 엔테카비르에 대한 유전자적 내성이 발견되었다(2년 시점 내성 누적발생률 1.1%). 4) ~ 5) (생략)
	9. 간부전 환자에 대한 투여 (생략) 65명 피험자 중 4명이 이 약을 4주 이하로 투여받았으므로 평가가 불가하였다 (2 명 사망, 1명 재이식 (retransplantation), 1명 임상시험계획서 위반). 이 약을 4주 이상 투여받은 61명 피험자들 중 60 명 피험자들이 B형 간염 면역 글로블린 이식 후 요법(hepatitis B immune globulin post-transplant)을 받았다. 53명 피험자들 (65명 중 82%)이 연구를 완료하였고, 이식 후 72주 치료 후에 HBV DNA를 측정하였다. 모든 53명 피험자들이 HBV DNA 수치가 <50 IU/mL (약 300 copies/mL)이었다. 피험자들 중 8명이 72주 차에 평가가 가능한 HBV DNA 데이터가 없었고, 이들 중 3명은 연구를 완료하기 전에 사망하였다. 이 약을 투여받는 중에 (B형 간염 면역 글로블린와 함께 투여) HBV DNA 값이 50 IU/mL 이상인 피험자는 없었다. 평가 가능한 모든 61 명 피험자들은 이식 후 HBsAg (HBsAg post-transplant)가 소실되었다; 이들 중 2명 피험자들은 HBV 바이러스 혈증(viremia)의 재발 없이 측정 가능한 HBsAg 재발을 경험하였다. 이 연구는 B형 간염 면역 글로블린 단독 요법과 비교하여, B형 간염 면역 글로블린에 이 약을 추가한 요법이 이식 후 HBV DNA가 측정 가능한 피험자들의 비율을 감소시키는지 여부를 평가하도록 계획되지 않았다. 신장 기능에 영향을 줄 수 있는 싸이클로스포린이나 타크롤리무스와 같은 면역 억제제를 투여받은 경험이 있거나, 투여받고 있는 간 이식 수여자들에게 이 약 요법이 필요한 것으로 판단되면, 이 약 치료 시작 전과 치료 기간 중에 주의하여 모니터하여야 한다.	9. 간부전 환자에 대한 투여 (생략) 65명 피험자 중 4명이 이 약을 4주 이하로 투여받았으므로 평가가 불가하였다 (2 명 사망, 1명 재이식 (retransplantation), 1명 임상시험계획서 위반). 이 약을 4주 이상 투여받은 61명 피험자들 중 60 명 피험자들이 B형 간염 면역 글로불린 이식 후 요법(hepatitis B immune globulin post-transplant)을 받았다. 53명 피험자들 (65명 중 82%)이 연구를 완료하였고, 이식 후 72주 치료 후에 HBV DNA를 측정하였다. 모든 53명 피험자들이 HBV DNA 수치가 <50 IU/mL (약 300 copies/mL)이었다. 피험자들 중 8명이 72주 차에 평가가 가능한 HBV DNA 데이터가 없었고, 이들 중 3명은 연구를 완료하기 전에 사망하였다. 이 약을 투여받는 중에 (B형 간염 면역 글로불린와 함께 투여) HBV DNA 값이 50 IU/mL 이상인 피험자는 없었다. 평가 가능한 모든 61 명 피험자들은 이식 후 HBsAg (HBsAg post-transplant)가 소실되었다; 이들 중 2명 피험자들은 HBV 바이러스 혈증(viremia)의 재발 없이 측정 가능한 HBsAg 재발을 경험하였다. 이 연구는 B형 간염 면역 글로불린 단독 요법과 비교하여, B형 간염 면역 글로불린에 이 약을 추가한 요법이 이식 후 HBV DNA가 측정 가능한 피험자들의 비율을 감소시키는지 여부를 평가하도록 계획되지 않았다. 신장 기능에 영향을 줄 수 있는 싸이클로스포린이나 타크롤리무스와 같은 면역 억제제를 투여받은 경험이 있거나, 투여받고 있는 간 이식 수여자들에게 이 약 요법이 필요한 것으로 판단되면, 이 약 치료 시작 전과 치료 기간 중에 주의하여 모니터하여야 한다.
	11. 기타 : 비임상적 안전성 1) 발암성 마우스와 랫트에서 사람에서 최대 추천 용량 1mg/day에서 관찰되는 노출의 약 42배(마우스)와 35배 (랫트)의 노출에 대해서 엔테카비르의 장기 경구 발암원성 실험이 시행되었다. 마우스와 랫트 실험에서, 엔테카비르는 발암성 결과에서 양성으로 나타났다. 마우스에서 사람에서 노출되는 양의 3-40배에서 수컷과 암컷에서 폐 선종이 증가되었다. 사람에서 노출되는 양의 40배의 노출에서 수컷과 암컷 마우스 모두에서 폐암이 증가되었다. 폐 선종과 폐암을 통한 것은 사람에서의 노출된 양의 3배에서는 수컷 마우스에서 증가되었으며, 40배의 양에서는 암컷 마우스에서 증가되었다. 폐에서 종양 발생은 폐 세포의 증식이 선행되었는데, 이는 엔테카비르를 투여 받은 랫트, 개, 또는 원숭이에서 관찰되지 않았으며, 이는 마우스에서 관찰된 폐종양은 종 특이적이라는 결론을 뒷받침한다. 간세포성 간암이 수컷에서 증가되었으며, 간 선종과 간 종양을 통합한 숫자 또한 사람에서 노출되는 양의 42배의 노출에서 증가되었다. 암컷 마우스에서 혈관 종양(난소와 자궁의 혈관 종양과 비장의 혈관육종)은 사람에서의 노출의 40배 노출에서 증가되었다. 랫트에서 간세포성 선종은 사람에서 노출된 양의 24배의 노출에서 암컷에서 증가되었으며, 선종과 종양의 통합 빈도 또한 사람에서 노출된 양의 24배의 노출에서 암컷에서 증가된다. 뇌신경 교종이 사람에서 35배와 24배의 노출에서 수컷과 암컷 모두에서 유도되었다. 피부 섬유종이 사람에서 노출된 양의 4배의 노출에서 암컷에서 유도되었다. 설치류의 발암성 실험에 사람에서 얼마나 예측적일 수 있는가에 대해서는 알려져 있지 않다. 2) (생략)	11. 기타 : 비임상적 안전성 1) 발암성 마우스와 랫트에서 사람에서 최대 추천 용량 1mg/day에서 관찰되는 노출의 약 42배(마우스)와 35배 (랫트)의 노출에 대해서 엔테카비르의 장기 경구 발암원성 실험이 시행되었다. 마우스와 랫트 실험에서, 엔테카비르는 발암성 결과에서 양성으로 나타났다. 마우스에서 사람에서 노출되는 양의 3-40배에서 수컷과 암컷에서 폐 선종이 증가되었다. 사람에서 노출되는 양의 40배의 노출에서 수컷과 암컷 마우스 모두에서 폐암이 증가되었다. 폐 선종과 폐암을 통합한 것은 사람에서의 노출된 양의 3배에서는 수컷 마우스에서 증가되었으며, 40배의 양에서는 암컷 마우스에서 증가되었다. 폐에서 종양 발생은 폐 세포의 증식이 선행되었는데, 이는 엔테카비르를 투여 받은 랫트, 개, 또는 원숭이에서 관찰되지 않았으며, 이는 마우스에서 관찰된 폐종양은 종 특이적이라는 결론을 뒷받침한다. 간세포성 간암이 수컷에서 증가되었으며, 간 선종과 간 종양을 통합한 숫자 또한 사람에서 노출되는 양의 42배의 노출에서 증가되었다. 암컷 마우스에서 혈관 종양(난소와 자궁의 혈관 종양과 비장의 혈관육종)은 사람에서의 노출의 40배 노출에서 증가되었다. 랫트에서 간세포성 선종은 사람에서 노출된 양의 24배의 노출에서 암컷에서 증가되었으며, 선종과 종양의 통합 빈도 또한 사람에서 노출된 양의 24배의 노출에서 암컷에서 증가된다. 뇌신경 교종이 사람에서 35배와 24배의 노출에서 수컷과 암컷 모두에서 유도되었다. 피부 섬유종이 사람에서 노출된 양의 4배의 노출에서 암컷에서 유도되었다. 설치류의 발암성 실험이 사람에서 얼마나 예측적일 수 있는가에 대해서는 알려져 있지 않다. 2) (생략)